作者：许艳、明坚、李娜、孙路明、陈英耀
选自：中华妇产科杂志年1月第52卷第1期第53-56页
无创性产前基因检测（non-invasiveprenataltest，NIPT）技术是通过分析孕妇外周血中的游离胎儿DNA（cell-freefetalDNA，cffDNA），对胎儿染色体非整倍体进行分析以评估唐氏综合征发生的风险；其检出率99%，假阳性率低（0.1%～1.0%）[1-2]，且能够减少行侵入性产前诊断孕妇的例数。目前，在我国临床上，唐氏综合征孕中期三联血清学筛查的应用广泛，其检出率为50%～70%，假阳性率约为5%[3-4]。NIPT技术最早可在孕9周时进行，而孕中期三联血清学筛查最早只能在孕14周进行。国际上，NIPT技术由于其优势逐渐被广泛应用，专业学会也发布了指南[5]。国内有关NIPT技术筛查策略的研究，尤其是经济学评价研究较少[6]。本研究以决策树模型为基础，从社会学角度对NIPT技术筛查进行成本-效果分析，为NIPT技术在我国临床上的使用提供依据。
一、资料与方法1.文献回顾：在Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、ISIWebofScience、Biosispreviews、万方数据库、中国知网（CNKI）数据库和中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，检索关于唐氏综合征产前筛查及产前诊断的安全性和有效性的荟萃分析和卫生经济学评价文献，为决策树模型的建立提供参考。2.现场调查：选取年国家卫生和计划生育委员会颁发的家NIPT技术临床应用试点医疗机构中的3个省（浙江省、湖南省、山东省）以及上海市开展调查。每个省选取2个城市作为研究样本市（其中1个是省会城市，另1个是设有试点医疗机构的地级市），加上上海市，共选取7个城市（24家医疗机构）。在年7月至10月，采用调查问卷收集选取的医疗机构的数据，包括产前筛查和产前诊断的病例数、产前筛查和产前诊断的效果、产前筛查技术的接受程度、产前筛查技术的服务价格等。此外，通过对使用NIPT技术的临床专家进行咨询作为补充。3.卫生经济学评价方法：（1）研究设计：本研究通过TreeAge软件建立决策树模型，从社会学角度，模拟例孕妇在不同筛查策略下的转归。
选择唐氏综合征产前筛查及产前诊断的3种策略：
①自然状态策略：无任何产前筛查、产前诊断措施；
②孕中期三联血清学筛查策略：孕妇于孕14～20周时接受孕中期三联血清学筛查，即妊娠相关α血浆蛋白（pregnancyassociatedplasmaproteinα，PAPP-α)+AFP+hCG，筛查阳性者进行侵入性产前诊断（本研究采用羊膜腔穿刺术抽取羊水，检测胎儿细胞的染色体核型）；
③NIPT技术筛查策略：以NIPT技术取代孕中期三联血清学筛查，筛查阳性者进行侵入性产前诊断。
决策树模型包括5种结局：
①确诊为唐氏综合征胎儿并终止妊娠；②出生的唐氏综合征患儿；③因侵入性产前诊断而流产的正常胎儿；④出生的正常新生儿；⑤自然流产（包括唐氏综合征胎儿和非唐氏综合征胎儿）。
（2）决策树模型和模型的参数：根据以上3种策略通过TreeAge软件建立决策树，在文献评阅、现场调查、专家咨询数据分析结果的基础上确定决策节的概率，计算各种策略的期望结局和投入成本。
（3）成本和效果的指标：成本的测算主要是指直接医疗费用，包括NIPT技术检测费用、遗传咨询费用、孕中期三联血清学筛查费用、产前诊断染色体核型分析费用和终止妊娠费用等；不包含间接成本和无形成本。效果的评价指标为避免的唐氏综合征患儿的出生例数。安全指数，即以因诊断出1例唐氏综合征患儿而导致正常胎儿流产的例数评价筛查策略的安全性，数值越小，表示该策略相对越安全。
孕中期三联血清学筛查策略和NIPT技术筛查策略的成本计算公式如下：
①孕中期三联血清学筛查策略的成本=接受孕中期三联血清学筛查的孕妇例数×筛查例均费用+孕中期三联血清学筛查阳性例数×遗传咨询例均费用+孕中期三联血清学筛查阳性例数×侵入性产前诊断接受率×侵入性产前诊断例均费用+侵入性产前诊断确诊的唐氏综合征胎儿例数×确诊唐氏综合征胎儿后终止妊娠率×终止妊娠例均费用+侵入性产前诊断造成孕妇流产的例数×流产例均费用。
②NIPT技术筛查策略成本=接受NIPT技术筛查的孕妇例数×NIPT技术筛查例均费用+NIPT技术筛查阳性例数×遗传咨询例均费用+NIPT技术筛查阳性例数×侵入性产前诊断接受率×侵入性产前诊断例均费用+侵入性产前诊断确诊的唐氏综合征胎儿例数×确诊唐氏综合征胎儿后终止妊娠率×终止妊娠例均费用+侵入性产前诊断造成孕妇流产的例数×流产例均费用。
（4）成本-效果分析：本研究决策树模型中的参数主要来自于文献评阅、现场调查和专家咨询的结果。决策树模型主要分析计算不同筛查策略每预防1例唐氏综合征患儿出生的成本及成本-效果比，并进行比较，成本-效果比越小，说明该策略的成本-效果越好。此外，应用增量成本-效果比来说明增加的效果所需要的边际成本，增量成本-效果比=（策略A的总成本-策略B的总成本）（/策略A避免出生的唐氏综合征患儿例数-策略B避免出生的唐氏综合征患儿例数）。
（5）单因素敏感性分析：对决策树模型中的主要参数在允许范围内进行敏感性分析，评价参数变化对模型结果的影响，并发现其中影响卫生经济学效果的关键因素。
二、结果1.决策树模型和模型的参数：
本研究假设孕妇在NIPT技术筛查阳性后，对侵入性产前诊断的接受率是%，侵入性产前诊断确诊唐氏综合征患儿后的终止妊娠率是%。唐氏综合征发病率的初始值数据来源于《中国出生防治缺陷报告（）》[7]，区间范围基于参考文献[4，7-15]的数据。见表1。
2.决策树模型运行的结果：
在接近于实际情况的条件下，与不行任何筛查的自然状态策略相比较，在例孕妇中，孕中期三联血清学筛查策略和NIPT技术筛查策略可分别预防3.18和10.49例唐氏综合征患儿的出生。孕中期三联血清学筛查策略和NIPT技术筛查策略中需要行侵入性产前诊断的孕妇例数分别为和21例，NIPT技术筛查策略比孕中期三联血清学筛查策略减少了92.36%；由于实施侵入性产前诊断，两种筛查策略分别导致了0.89和0.14例正常胎儿流产，NIPT技术筛查策略减少了84.27%因侵入性产前诊断导致的正常胎儿流产。从安全性角度看，孕中期三联血清学筛查策略的安全指数是0.28，NIPT技术筛查策略的安全指数是0.01。见表2。
单因素敏感性分析显示，其他参数不变，下调人群对NIPT技术筛查的接受率为20%时，NIPT技术筛查策略的效果已优于孕中期三联血清学筛查策略；当其他参数不变，唐氏综合征的发病率为0.24%时，孕中期三联血清学筛查策略和NIPT技术筛查策略分别可预防唐氏综合征出生患儿为5.08例和16.78例。3.筛查策略的成本-效果分析:
孕中期三联血清学筛查策略的成本-效果比为.86元，NIPT技术筛查策略的成本-效果比为.37元。相对于孕中期三联血清学筛查策略，NIPT技术筛查策略每预防1例唐氏综合征患儿的增量成本-效果比是.38元。见表3。
单因素敏感性分析显示，其他参数不变，当唐氏综合征的患病率为0.10%～0.24%时，NIPT技术筛查策略每预防1例唐氏综合征患儿的成本分别为.33万元和.68万元；其他参数不变，随着NIPT技术的例均费用从元降至元，NIPT技术筛查策略每预防1例唐氏综合征患儿的成本从万元降至万元；其他参数不变，当孕妇对NIPT技术筛查的接受率21.25%时，NIPT技术筛查策略每预防1例唐氏综合征患儿的成本大于孕中期三联血清学筛查的成本，并呈逐渐增加趋势；当其他参数不变，假设孕妇对孕中期三联血清学筛查的接受率达到%，孕中期三联血清学筛查策略的成本为53万元，NIPT技术筛查策略的成本为万元。
三、讨论
欧美国家虽然已经积累了许多NIPT技术的筛查经验，但各种指南仍不推荐在普通孕妇人群中开展NIPT筛查。关于对“NIPT时代”唐氏综合征三联血清学产前筛查有无必要这一议题，越来越受到白癜风早期能治愈吗白癜风哪看的好
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